Spravato - spray nasale a base di esketamina

Il 6 marzo 2019, la FDA americana ha approvato l’esketamina contro la depressione resistente. Il farmaco, sviluppato dalla Janssen, è disponibile in spray nasale e presto potrebbe arrivare anche in Europa. Scopriamone di più!

Esketamina: un nuovo antidepressivo

Si chiama esketamina, è il primo farmaco di una nuova classe di antidepressivi ed è stato approvato per il trattamento della depressione resistente alle terapie, che interessa ⅓ dei pazienti in cura. 

Dal punto di vista chimico, l’esketamina è una delle due forme della ketamina, un farmaco approvato nel 1970 come anestetico e noto per gli effetti allucinogeni (infatti appartiene alle droghe dissociative, cosiddette perché alterano la percezione di sé e dell’ambiente circostante).

Ben presto gli studiosi si accorsero che il farmaco aveva anche effetti antidepressivi, che si manifestavano nel giro di poche ore, anziché settimane o mesi come nel caso dei farmaci già in uso. Ciò li spinse ad approfondire le ricerche sull’esketamina la forma più attiva – fino ad arrivare agli studi clinici di fase 3, che ne hanno valutato l’efficacia sia in fase acuta, per migliorare l’umore e gli altri sintomi, e sia in fase di mantenimento, contro le ricadute e recidive.

Efficacia in fase acuta: lo studio TRANSFORM-2

Lo studio ha valutato l’efficacia a breve termine dell’esketamina rispetto al placebo, nei pazienti con depressione severa resistente a due o più farmaci antidepressivi. A causa della severità dei sintomi (punteggio MADRS pari a 37,0 ± 5,7, su una scala da 0 a 60), per ragioni etiche tutti i pazienti hanno assunto un antidepressivo orale in aggiunta al placebo o a 56-84 mg, 2 volte alla settimana per 4 settimane, di esketamina.

Affinché le differenze tra i due gruppi fossero dovute al farmaco e non a suggestione, né i pazienti, né gli operatori sono stati messi a conoscenza delle sostanze testate (si parla, quindi, di studio in doppio-cieco).

I risultati di TRANSFORM-2

Come si evince dal grafico, l’esketamina era più efficace del placebo nel ridurre i sintomi (-20,8 contro -16,8) e gli effetti antidepressivi si sono manifestati fin dal secondo giorno di trattamento.

Valutazione a breve termine dell'efficacia della esketamina - TRANSFORM-1
Riduzione del punteggio MADRS in funzione del tempo. Credits: The New England Journal of Medicine.

Dunque, questo studio ha dimostrato l’efficacia dell’esketamina nelle fasi acute (episodi) della depressione; ma questi effetti si sono mantenuti nel tempo? E per quanto?

Efficacia in fase di mantenimento: lo studio SUSTAIN-1

In SUSTAIN-1 – al quale hanno avuto accesso i pazienti che hanno risposto al farmaco dopo almeno 16 settimane di trattamento – si è valutata la capacità dell’esketamina di prevenire la ricomparsa o il peggioramento dei sintomi; dopo avere sospeso il farmaco, alcuni pazienti hanno iniziato ad assumere il placebo, mentre i rimanenti hanno proseguito con l’esketamina alla dose di 56-84 mg, 1-2 volte alla settimana.

Anche in questi caso, né i pazienti, né gli operatori conoscevano le sostanze testate e, per ragioni etiche, tutti i pazienti hanno assunto un antidepressivo orale insieme al placebo o alla esketamina.

I risultati di SUSTAIN-1

Dallo studio è emersa la superiorità dell’esketamina nel ritardare la ricomparsa o l’aggravamento dei sintomi, giacché dopo 5 settimane:

  • tra i pazienti in remissione completa, non ha avuto recidive l’83% di quelli che hanno assunto l’esketamina, contro il 62% di quelli che hanno assunto il placebo;
Valutazione a lungo termine della esketamina -SUSTAIN-1 - primo grafico
Percentuale dei pazienti in remissione stabile in funzione del tempo. Credits: FDA.
  • invece, tra i pazienti che hanno risposto all’esketamina senza remissione completa, il 60% di coloro che hanno assunto il farmaco non ha avuto ricadute, contro il 42% dei partecipanti trattati col placebo.
Valutazione a lungo termine dell'efficacia della esketamina - SUSTAIN-1 - secondo grafico
Percentuale dei pazienti responders in funzione del tempo. Credits: FDA.

Come agisce l’esketamina?

Il meccanismo è diverso da quello degli antidepressivi già in uso, che agiscono aumentando i livelli di serotonina, noradrenalina e dopamina nel cervello, il cui deficit si pensava fosse alla base della depressione.

Oggi però sappiamo che nel suo sviluppo potrebbero essere coinvolti anche altri fattori, come il deficit di BDNF e altre neurotrofine: sostanze senza le quali il nostro cervello perde la capacità di adattarsi (e quindi di fronteggiare le situazioni più ostili) causando la comparsa dei sintomi depressivi.

Legandosi a particolari proteine sui neuroni (recettori NMDA), l’esketamina aumenta i livelli di BDNF, migliorando le capacità di adattamento del cervello, e ciò sarebbe alla base della rapida comparsa e del mantenimento degli effetti antidepressivi.

Reazioni avverse e controindicazioni

L’uso dell’esketamina non è esente da rischi, infatti tra le reazioni avverse più comuni vengono riportate:

  • nausea e vomito;
  • stordimento e vertigini;
  • aumento della pressione sanguigna, con variazioni fino a +40 mm di mercurio;
  • sedazione e dissociazione (la sensazione di distacco da sé o dall’ambiente circostante) responsabili del potenziale d’abuso del farmaco.

Per evitare che il farmaco venga usato impropriamente, la FDA ha disposto che venga assunto in una clinica o in uno studio medico certificati, sotto la supervisione di un operatore sanitario, che dovrà monitorarne, nelle due ore successive, lo stato di salute; inoltre, il paziente non potrà guidare l’auto o usare macchinari pesanti fino al giorno dopo, per via della sedazione indotta dal farmaco.

Alla luce di quanto emerso dagli studi, la FDA ha approvato l’assunzione combinata della esketamina in spray nasale con un antidepressivo orale (alla dose di 56 mg, 2 volte alla settimana per 4 settimane, nella fase di attacco, e di 56 mg ogni 1-2 settimane, nella fase di mantenimento) nei pazienti depressi che abbiano provato – senza successo – almeno altri due farmaci.

A questo punto non ci rimane che aspettare ancora qualche mese, per sapere se e quando questo farmaco innovativo potrà essere utilizzato anche in Europa.

L’articolo ha uno scopo puramente illustrativo e non sostituisce il parere del medico.

Bibliografia e sitografia

Scritto da:

Jessica Zanza

Giornalista e blogger con un passato da farmacista.
Sono una delle fondatrici del sito, di cui curo la parte editoriale.
Per contattarmi, inviate una mail a: j.zanza@inchiostrovirtuale.it