Spravato - spray nasale a base di esketamina

Lo scorso 6 marzo, la FDA americana ha approvato l’esketamina contro la depressione resistente. Il farmaco, sviluppato dalla Janssen, è disponibile in spray nasale e presto potrebbe arrivare anche in Europa. Scopriamone di più!

Esketamina: il primo antidepressivo di una nuova classe

Si chiama esketamina, è il 1° farmaco di una nuova classe di antidepressivi ed è stato approvato per il trattamento della depressione resistente alle terapie, che interessa ⅓ dei pazienti in cura. 

Dal punto di vista chimico, l’esketamina è una delle due forme della ketamina, un farmaco approvato nel 1970 come anestetico e noto per gli effetti allucinogeni (appartiene, infatti, alle droghe dissociative, cosiddette perché alterano la percezione di sé e dell’ambiente circostante).

Ben presto, però, gli studiosi si accorsero che il farmaco aveva anche effetti antidepressivi, che si manifestavano nel giro di diverse ore, anziché settimane o mesi come nel caso dei farmaci in uso. Ciò li spinse ad approfondire le ricerche sull’esketamina la forma più attiva – fino ad arrivare ai cosiddetti studi di fase 3. Vediamo di cosa si tratta!

Efficacia in fase acuta: lo studio TRANSFORM-2

Lo studio ha valutato l’efficacia a breve termine dell’esketamina rispetto al placebo, nei pazienti con depressione severa resistente a due o più farmaci antidepressivi. A causa della severità dei sintomi (punteggio MADRS pari a 37,0 ± 5,7, su una scala da 0 a 60), per ragioni etiche tutti i pazienti hanno assunto un antidepressivo orale in aggiunta al placebo o a 56-84 mg, 2 volte alla settimana per 4 settimane, di esketamina.

Affinché le differenze tra i due gruppi fossero dovute al farmaco e non a suggestione, né i pazienti né gli operatori sono stati messi a conoscenza delle sostanze testate (si parla, quindi, di studio in doppio-cieco).

I risultati di TRANSFORM-2

Come si evince dal grafico, la riduzione dei sintomi causata dall’esketamina era significativamente superiore rispetto a quella indotta dal placebo (-20,8 contro -16,8) e gli effetti antidepressivi si sono manifestati fin dal secondo giorno di trattamento.

Valutazione a breve termine dell'efficacia della esketamina - TRANSFORM-1
Figura 1: riduzione del punteggio MADRS in funzione del tempo. Credits: The New England Journal of Medicine.

Questo studio, dunque, ha dimostrato l’efficacia dell’esketamina nelle fasi acute (episodi) della depressione. Ma questi effetti si sono mantenuti nel tempo? E per quanto?

Efficacia in fase di mantenimento: lo studio SUSTAIN-1

In SUSTAIN-1 – al quale hanno avuto accesso i pazienti che hanno risposto al farmaco dopo almeno 16 settimane di trattamento – si è valutata la capacità dell’esketamina di prevenire la ricomparsa o il peggioramento dei sintomiAlcuni pazienti, quindi, hanno sospeso il farmaco e iniziato ad assumere il placebo, mentre i rimanenti hanno proseguito con l’esketamina, alla dose di 56-84 mg 1-2 volte alla settimana.

Anche in questi caso, né i pazienti né gli operatori conoscevano le sostanze testate e, per ragioni etiche, tutti i pazienti hanno assunto un antidepressivo orale insieme al placebo o alla esketamina.

I risultati di SUSTAIN-1

Dallo studio è emersa la superiorità dell’esketamina nel ritardare la ricomparsa o l’aggravamento dei sintomi. Dopo 5 settimane, infatti:

  • tra i pazienti in remissione completa, non ha avuto recidive l’83% di quelli che hanno assunto l’esketamina, contro il 62% di quelli che hanno assunto il placebo;
Valutazione a lungo termine della esketamina -SUSTAIN-1 - primo grafico
Figura 2: percentuale dei pazienti in remissione stabile in funzione del tempo. Credits: FDA.
  • tra i pazienti che hanno risposto all’esketamina senza remissione completa, invece, il 60% di coloro che hanno assunto il farmaco non ha avuto ricadute, contro il 42% dei partecipanti trattati col placebo.
Valutazione a lungo termine dell'efficacia della esketamina - SUSTAIN-1 - secondo grafico
Figura 3: percentuale dei pazienti responders in funzione del tempo. Credits: FDA.

Ma come agisce l’esketamina?

Il meccanismo è totalmente differente da quello dei farmaci antidepressivi già in uso, che agiscono aumentando i livelli di particolari neurotrasmettitori, cioè serotonina, noradrenalina e dopamina, il cui deficit si pensava fosse alla base della depressione.

Oggi, però, sappiamo che questo deficit non è l’unico fattore coinvolto nello sviluppo della depressione, altrimenti non si spiegherebbe perché gli antidepressivi non sempre funzionino.

Secondo la più recente ipotesi neurotrofica, infatti, a scarseggiare sarebbero le neurotrofine, come il BDNF: sostanze senza le quali il nostro cervello perde la capacità di adattarsi e, quindi, di fronteggiare le situazioni più ostili, portando alla depressione.

Legandosi a particolari proteine sui neuroni (recettori NMDA), tuttavia, l’esketamina aumenta i livelli di BDNF, migliorando le capacità di adattamento del cervello, e ciò sarebbe alla base della rapida comparsa e del mantenimento degli effetti antidepressivi.

Ma l’esketamina è sicura?

L’uso dell’esketamina, purtroppo, non è esente da rischi. Tra le reazioni avverse più comuni, in particolare, vi sono:

  • nausea e vomito;
  • stordimento e vertigini;
  • aumento della pressione sanguigna, con variazioni fino a +40 mm di mercurio;
  • sedazione e dissociazione, cioè la sensazione di distacco da sé o dall’ambiente circostante, responsabili del potenziale d’abuso del farmaco.

Per evitare che il farmaco venga usato impropriamente, dunque, la FDA ha disposto che venga assunto dal paziente in una clinica o in uno studio medico certificati, sotto la supervisione di un operatore sanitario, che dovrà monitorarne, nelle due ore successive, lo stato di salute. Il paziente, inoltre, non potrà guidare l’auto o usare macchinari pesanti fino al giorno dopo, per via della sedazione indotta dal farmaco.

Alla luce di quanto emerso dagli studi, quindi, la FDA ha approvato l’assunzione combinata della esketamina in spray nasale con un antidepressivo orale (alla dose di 56 mg 2 volte alla settimana per 4 settimane, nella fase di attacco, e di 56 mg ogni 1-2 settimane, nella fase di mantenimento) nei pazienti depressi che abbiano provato – senza successo – almeno altri due farmaci.

A questo punto non ci rimane che aspettare ancora qualche mese, per sapere se e quando questo farmaco innovativo potrà essere utilizzato anche in Europa.

L’articolo ha uno scopo puramente illustrativo e non sostituisce il parere del medico.

Bibliografia e sitografia
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Written by

Jessica Zanza

Classe 1987, una laurea in Farmacia e la passione per la divulgazione scientifica. Con Virginia Taddei e Annalisa Ardesi ho fondato Inchiostro Virtuale, attraverso il quale vi coinvolgerò nelle tematiche a me più care: quelle inerenti alla salute e al benessere.
Per contattarmi mandate una mail a j.zanza@inchiostrovirtuale.it