Terapie mirate cancro
Le terapie mirate rappresentano una vera e propria rivoluzione in oncologia. Potrete conoscerne i motivi nell’articolo. Seguiteci!

Le terapie mirate, definite anche farmaci intelligenti o terapie a bersaglio molecolare, sono importanti strumenti della medicina personalizzata. Esse, infatti, non vengono scelte solo in base al tipo di tumore e alla sua localizzazione, ma anche e soprattutto in funzione delle sue caratteristiche molecolari, differenti da un paziente all’altro. Contrariamente agli antitumorali standard, che uccidono indiscriminatamente le cellule con un elevato tasso di proliferazione (anche quelle sane della pelle, dell’intestino e del midollo) i farmaci intelligenti eliminano le cellule dotate di specifici bersagli (quelle tumorali) senza danneggiare le altre. In tal modo aumentano le probabilità di guarigione e si riducono, al contempo, le reazioni avverse.


Ma quali sono i bersagli delle terapie mirate?

Abbiamo appena detto, infatti, che i farmaci intelligenti individuano e uccidono le cellule tumorali, grazie a specifici bersagli, individuati attraverso lo studio e il confronto con le cellule sane. I bersagli, o target in inglese, sono molecole chiave per lo sviluppo e la sopravvivenza delle cellule, che risultano alterate o più abbondanti in quelle tumorali. Grazie alle molecole chiave, dunque, non solo queste ultime crescono e si riproducono più in fretta, ma riescono anche a eludere i meccanismi volti a eliminarle.

I target dei farmaci intelligenti sono specifiche proteine

Queste proteine, come visto in precedenza, vengono individuate perché anomale in termini quantitativi o qualitativi, rispetto a quelle presenti nelle cellule sane. Vediamo alcuni esempi!

Proteine sovraespresse 

Sono proteine presenti sia nelle cellule sane, sia in quelle tumorali, solo che in queste ultime sono più abbondanti. Tra queste, per esempio, vi è HER-2, un recettore che abbonda sulla superficie delle cellule del seno, la cui attivazione comporta la proliferazione smisurata delle stesse.

Terapie mirate - Il recettore HER-2 è sovraespresso nelle cellule tumorali del seno
Figura 1:  il recettore HER-2 è sovraespresso nel 25% dei tumori al seno. La sua stimolazione provoca la proliferazione incontrollata delle cellule e la crescita dei tumori. Credits: slideshare.

Proteine mutanti

Sono proteine anomale derivanti da mutazioni genetiche. Tra queste vi è BRAFV600E (la versione mutata della proteina BRAF, presente in diverse forme di melanoma) che promuove la proliferazione cellulare in mancanza dei fattori di crescita.

Proteine di fusione

Rappresentano il prodotto di anomalie cromosomiche, ad esempio la fusione di due geni. Tra le proteine di fusione più note vi è la BRC-ABL, caratteristica di alcune forme di leucemia, derivante da un’anomalia cromosomica. Il cromosoma Philadelphia, questo il nome dell’anomalia, si ottiene quando il gene c-ABL si sposta dal cromosoma 9 al cromosoma 22, dove si fonde con il gene BCR. Dalla fusione di questi due geni, quindi, ecco che si ottiene la proteina anomala BRC-ABL.


Classificazione dei farmaci intelligenti

Le terapie mirate sono numerose e, in buona parte, ancora in fase di sviluppo, perché i bersagli coinvolti nella nascita dei tumori e nella loro diffusione sono molteplici. Elencarle tutte, quindi, sarebbe troppo complicato oltre che dispersivo! Pertanto ci limiteremo ad elencare le tipologie più importanti, suddivise in base al meccanismo d’azione. Detto ciò, vediamole in dettaglio!

Terapie ormonali

Inibiscono lo sviluppo dei tumori sensibili agli ormoni, riducendo i livelli o l’attività di questi ultimi oppure favorendo l’eliminazione delle cellule tumorali sensibili. Le terapie ormonali, in particolare, sono utili nel trattamento dei tumori al seno e alla prostata. Riportiamo alcuni esempi in tabella.

Terapie ormonali classiche
  1. Inibitori delle aromatasi: inibiscono gli enzimi che convertono gli ormoni maschili (androgeni) in ormoni femminili (estrogeni). L’anastrozolo e il letrozolo sono usati nelle donne in menopausa, per ridurre la massa tumorale prima dell’intervento o per prevenire le recidive dopo la rimozione.
  2. Antiestrogeni: si legano ai recettori per gli estrogeni, impedendo loro di stimolare la proliferazione cellulare. Il tamoxifene è usato nelle donne in età fertile, per prevenire le recidive dopo l’intervento e che il tumore si sviluppi nell’altro seno. Esso, inoltre, è usato nelle donne in menopausa che non possono assumere gli inibitori delle aromatasi.
  3. Antiandrogeni: inibiscono i recettori per gli androgeni, riducendo la proliferazione delle cellule. La bicalutamide e il ciproterone acetato sono usati nel trattamento dei tumori alla prostata.
  4. Analoghi del GnRH: sopprimono la produzione degli androgeni, perciò riducono la proliferazione delle cellule sensibili. Buserelin e leuprolide acetato sono impiegati contro i tumori alla prostata.
Terapie ormonali moderne
  1. Anticorpi monoclonali: il trastuzumab, ad esempio, si lega al recettore HER-2 citato in precedenza, riducendo la proliferazione cellulare. È impiegato per il carcinoma mammario.
  2. Vaccini terapeutici: il sipuleucel-T scatena il sistema immunitario contro le cellule tumorali ed è approvato, per ora solo negli USA, per il trattamento dei tumori alla prostata in metastasi.
Terapie mirate: il trastuzumab bersaglia il recettore HER-2.
Figura 4: il trastuzumab, un anticorpo monoclonale, riconosce il recettore HER-2 sulle cellule dei tumori mammari. Oltre a inibire la crescita e la proliferazione delle cellule, come in figura, favorisce l’eliminazione di queste ultime da parte del sistema immunitario. Credits: The Lancet.

Inibitori della trasduzione del segnale

La trasduzione del segnale è un processo attraverso il quale le cellule rispondono agli stimoli. Tra gli stimoli più comuni vi sono i fattori di crescita che, legandosi ai recettori sulle cellule, attivano la cascata di reazioni che porteranno all’accrescimento e alla divisione cellulare.

Ebbene spesso, nei tumori, le cellule sono stimolate continuamente a crescere e dividersi in mancanza dei fattori di crescita. Farmaci come l’imatinib, il gefitinib e l’erlotinib, che inibiscono gli enzimi tirosin-chinasi, possono contrastare la trasduzione del segnale e, quindi, la crescita e la divisione delle cellule. Essi, in particolare, sono utili in alcune forme di leucemia.

Induttori dell’apoptosi

Farmaci come il bortezomib attivano l’apoptosi, la morte cellulare programmata, che l’organismo mette in atto per eliminare cellule non più necessarie o non funzionanti. Questo farmaco è usato nel mieloma multiplo, caratterizzato dalla crescita incontrollata di cellule immunitarie chiamate plasmacellule, proprio perché è in grado d’indurle al suicidio.

Modulatori dell’espressione genica

Queste terapie mirate modificano la funzione delle proteine, coinvolte nel controllo dell’espressione dei geni. Tra questi abbiamo il panobinostat, approvato per il trattamento del mieloma multiplo. Inibendo l’enzima istone deacetilasi, e modulando quindi l’espressione genica, il panobinostat rallenta lo sviluppo delle plasmacellule e uccide quelle tumorali.

Inibitori dell’angiogenesi

Riducono la formazione di nuovi vasi sanguigni (angiogenesi) utilizzati dal tumore per accrescersi, poiché gli forniscono ossigeno e nutrienti. Tra questi abbiamo il bevacizumab, usato contro i tumori mammari, intestinali e polmonari, anche in fase avanzata.

Immunoterapie

Le immunoterapie facilitano il riconoscimento e la distruzione delle cellule tumorali, da parte del sistema immunitario del paziente. Tra queste abbiamo gli anticorpi monoclonali, che si legano ai bersagli sulla superficie delle cellule, cosicché vengano individuate ed eliminate.

Terapie mirate - Tipologie
Figura 5: meccanismo d’azione delle terapie mirate. Credits: TRENDS in Pharmacological Sciences.

Ma le terapie mirate possiedono dei limiti?

In apertura abbiamo detto che, le terapie mirate, rappresentano una rivoluzione perché agiscono sulle cellule tumorali, senza intaccare quelle sane, aumentando le probabilità di guarigione a fronte di minori effetti indesiderati. Stando così le cose, dunque, perché non si usano solo le terapie mirate per curare i tumori? Perché si ricorre ancora ai classici antitumorali? Beh, semplicemente perché i farmaci intelligenti non sono perfetti e presentano diversi limiti. Vediamo quali!

Non sempre si può ricorrere alle terapie mirate

Purtroppo non tutti i pazienti oncologici possono ricorrere alle terapie mirate, per i motivi più disparati.

  • Non tutti i tumori rispondono alle terapie mirate. Essendo dirette contro specifici bersagli, infatti, se questi ultimi non sono presenti le terapie mirate sono inefficaci.
  • Le terapie mirate sono molto costose. Perciò sono prescritte solo ai pazienti con tumori responsivi, refrattari ad altri trattamenti, diffusi o inoperabili.

I tumori possono sviluppare resistenza alle terapie mirate

Proprio come i batteri possono sviluppare resistenza agli antibiotici, anche i tumori possono svilupparla alle terapie mirate. La resistenza può manifestarsi a causa di mutazioni del bersaglio o perché il tumore sfrutta altre vie per crescere. Per prevenire la resistenza, quindi, i farmaci intelligenti vengono associati tra loro o alla chemioterapia standard.

Le terapie mirate contro alcuni bersagli sono difficili da sviluppare

Per via della struttura o della funzione, infatti, non è stato ancora possibile sviluppare farmaci intelligenti verso particolari bersagli identificati. È il caso, ad esempio, della proteina Ras, che risulta mutata in più di un quarto di tutti i tumori.


Ma le terapie mirate sono sicure? Lo scopriremo nel prossimo e ultimo paragrafo!

Effetti indesiderati delle terapie mirate

Benché più selettive nei confronti delle cellule tumorali, le terapie mirate non sono scevre da rischi.

Sembra, tuttavia, che la comparsa di determinate reazioni avverse aumenti le probabilità di guarigione. È il caso dei pazienti trattati con erlotinib e gefitinib. Negli studi, infatti, si è visto che i pazienti sviluppanti rash acneiforme, cioè eruzioni cutanee simili all’acne, ottenevano risultati migliori rispetto agli altri.

Detto ciò, vediamo le reazioni avverse comuni e non comuni alle terapie mirate!

Reazioni avverse comuni
Pelle e unghie:

  • secchezza cutanea,
  • arrossamento cutaneo,
  • eruzioni cutanee acneiformi,
  • alterazioni delle unghie.

Tratto digerente:

  • infiammazione della mucosa orale,
  • nausea,
  • vomito,
  • diarrea.

Altri effetti:

  • affaticamento,
  • epatite,
  • ipertensione,
  • riduzione dell’emoglobina, delle piastrine e dei globuli bianchi.lobuli bianchi.
Reazioni avverse non comuni
  • Reazioni allergiche: sono più frequenti con la somministrazione endovenosa.
  • Trombosi vascolari: in soggetti predisposti, alcuni farmaci possono occludere i vasi sanguigni.
  • Emorragie: alcuni farmaci possono far sanguinare le gengive, il naso e il colon-retto.
Particolari avvertenze

Le terapie mirate:

  • possono compromettere la fertilità, sia maschile sia femminile;
  • riducono l’efficacia degli anticoncezionali;
  • non hanno una sicurezza dimostrata in gravidanza.

E con questo è tutto, cari lettori! È vero o no che le terapie mirate sono rivoluzionarie? Se l’articolo vi è piaciuto, aiutateci a diffonderlo sui canali social. Alla prossima!

L’articolo ha uno scopo puramente illustrativo e non sostituisce il parere del medico.

Bibliografia e sitografia
  • Sito ufficiale dell’Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC).
  • Sito ufficiale del National Cancer Institute (NCI).
  • Terapie a bersaglio molecolare, a cura del Servizio Sanitario Regionale Emilia-Romagna.
  • Documento del Ministero della Salute, a cura del Prof. F. Cognetti e della Dott.ssa A. Felici.
  • Sito ufficiale dell’Associazione Italiana Malati di Cancro (AIMAC).
  • Robbins & Cotran – Le basi patologiche delle malattie (Kumar, Abbas, Fausto).
  • Goodman & Gilman – Le basi farmacologiche della terapia (Brunton, Parker, Blumenthal, Buxton).
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Scritto da:

Jessica Zanza

Classe 1987, una laurea in Farmacia e la passione per la divulgazione scientifica. Con Virginia Taddei e Annalisa Ardesi ho fondato Inchiostro Virtuale, attraverso il quale vi coinvolgerò nelle tematiche a me più care: quelle inerenti alla salute e al benessere.
Per contattarmi mandate una mail a j.zanza@inchiostrovirtuale.it