sclerosi multipla - immagine dell'AISM
Dal 26 maggio al 3 giugno 2018 si è svolta, in tutto il territorio italiano, la Settimana Nazionale della Sclerosi Multipla. L’evento, promosso dall’AISM col fine di informare e sensibilizzare sulla malattia, ha raggiunto il culmine proprio in corrispondenza della Giornata Mondiale, in data 30 maggio.

Ma cos’è la sclerosi multipla? E perché è importante informarsi? Dalla diagnosi alla terapia, fino alle ultime scoperte scientifiche, oggi parleremo di questa patologia per certi aspetti ancora poco conosciuta. Siete pronti, dunque? Innanzitutto, vediamo di cosa si tratta!


Cosa è la sclerosi multipla? Tipi e caratteristiche principali

La sclerosi multipla (SM) è una malattia neurodegenerativa autoimmune. Essa, infatti, si sviluppa perché il sistema immunitario, ormai impazzito, distrugge la guaina mielinica (il rivestimento che isola e protegge le fibre nervose) causando la formazione di placche simili a cicatrici, localizzate principalmente a livello dei nervi ottici, del cervelletto e del midollo spinale.

Pensate che queste lesioni furono osservate, per la prima volta, nel XIX secolo. Fu l’anatomopatologo Jean Cruveilhier, in particolare, a rappresentarle in un atlante illustrato (Malattie del midollo spinale, n.d.A.) nel 1842, nonché il primo a descrivere il decorso della malattia.

Ed oggi sappiamo che, proprio in base al decorso clinico, si distinguono quattro forme principali di SM. Vediamole!

Sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR)

Delle quattro tipologie è la più diffusa: si stima, infatti, che colpisca l’85% dei pazienti in fase iniziale. È caratterizzata da episodi acuti (ricadute) che durano da qualche ora a qualche giorno, e durante i quali si manifestano i sintomi, separati da periodi di benessere (remissioni), che possono durare da qualche settimana a qualche anno.

Sclerosi multipla secondariamente progressiva (SMSP)

Viene considerata a tutti gli effetti un’evoluzione della recidivante-remittente, tant’è vero che il 30-50% dei pazienti con SMRR la sviluppa dopo 10 anni. In questo caso, la disabilità diventa sempre più persistente col passare del tempo.

Sclerosi multipla primariamente progressiva (SMPP)

In questa forma di SM, che colpisce il 10% dei malati in fase iniziale, non vi sono ricadute e remissioni. I sintomi, infatti, compaiono gradualmente e progrediscono lentamente nel tempo. A differenza della SMRR, che viene diagnosticata a 20-30 anni, l’età di esordio di questa sclerosi è più tardiva.

Sclerosi multipla a decorso progressivo con ricadute (SMDPR)

Si pensa che sia una forma di passaggio tra la recidivante-remittente e la secondariamente progressiva. Nel 5% dei malati colpiti da questa forma, i sintomi progrediscono gradualmente sin dall’inizio, ma sono intervallati da ricadute con scarso recupero.

Sclerosi multipla benigna (SMB)

Oltre alle quattro forme sopraccitate, ne esiste una quinta anomala: si tratta, per l’appunto, della sclerosi multipla benigna. La SMB, in particolare, è caratterizzata dalla comparsa di 1-2 ricadute, che si risolvono completamente senza lasciare invalidità; questa forma di sclerosi quindi, a differenza delle altre, non peggiora col passare del tempo.

Ma qual è la prevalenza della sclerosi multipla nella popolazione generale? Quali i fattori di rischio? La risposta a questi, ed altri interrogativi, nel prossimo paragrafo!


Epidemiologia della sclerosi multipla: diffusione e cause

Secondo gli studi epidemiologici, pare che la patologia colpisca 2,5-3 milioni di persone in tutto il mondo, 600.000 in Europa e 110.000 in Italia (AISM). Benché le cause siano ancora sconosciute, gli studiosi sono concordi nel ritenere che la SM sia associata a fattori modificabili e non, come riportato da Ghasemi e colleghi. Vediamoli!

Fattori non modificabili

  • Predisposizione genetica. Benché la sclerosi multipla non sia ereditaria, i parenti dei malati hanno comunque un rischio maggiore di svilupparla rispetto ai parenti di persone sane. Nei parenti di 1° grado, infatti, il rischio è del 2-5%, mentre scende all’1-2% in quelli di 2° e 3° grado; un discorso a parte meritano, tuttavia, i gemelli: in questo caso il rischio varia dal 2-5% negli eterozigoti (50% del DNA in comune) al 25% in quelli omozigoti (100% del DNA in comune).
L’aumento di suscettibilità è correlato ai geni HLA (Human Leukocyte Antigen), coinvolti nelle risposte immunitarie.
  • Regione geografica. Il rischio aumenta a mano a mano che ci si allontana dall’equatore, probabilmente a causa di una scarsa esposizione ai raggi solari. Questi ultimi, infatti, attivano la vitamina D nella pelle, implicata nel controllo dei processi immunitari ed infiammatori.
  • Età. La malattia viene diagnosticata tra i 20 e i 40 anni, di rado nei bambini (1%) e sopra i 55 anni (2-10%).
  • Genere. Le donne sono più colpite rispetto agli uomini (rapporto 2,5:1).

Fattori modificabili

  • Dieta. Un deficit di vitamina B12 (necessaria per produrre la guaina mielinica), vitamina D e Ω-3 (regolanti l’immunità e l’infiammazione), ed un eccesso di grassi saturi favorenti l’infiammazione, aumentano il rischio di SM.
  • Fumo. Il fumo aumenta i livelli di sostanze nocive nell’organismo. Tra queste abbiamo il monossido di carbonio (che riduce l’ossigenazione cerebrale) e l’ossido nitrico, che danneggia i neuroni e gli oligodendrociti (le cellule che producono la guaina mielinica).

Sclerosi multipla in Sardegna

La Sardegna, purtroppo, detiene un triste primato: è la regione a maggior prevalenza di SM, oltre che di diabete e patologie tiroidee. Uno studio che ha coinvolto professionisti sanitari, pazienti e istituzioni, infatti, dimostra che la prevalenza è di 337 casi diagnosticati su 100.000 residenti (contro i 113 su 100.000 a livello nazionale). Pensate inoltre che, dei 110.000 malati italiani di sclerosi, 6.225 sono sardi (SardegnaMedicina).

Abbiamo visto cos’è, in quali forme può manifestarsi e a causa di quali fattori. Ma come si formano le lesioni della sclerosi multipla? Lo scopriremo nel prossimo paragrafo.


Come si formano le placche? Patogenesi della SM

Come inizialmente accennato, la sclerosi multipla è una patologia su base immunitaria. Benché siano coinvolti diversi meccanismi, tuttavia, mi limiterò ad illustrarvi quello principale, che prevede l’attivazione dei linfociti T (un particolare tipo di globuli bianchi) come causa scatenante la demielinizzazione. I linfociti T, infatti, una volta attivati producono l’Interferone-γ (IFN-γ), una molecola che spinge i macrofagi (cellule infiammatorie) a distruggere la guaina mielinica (Ghasemi et al., 2016).

I macrofagi tuttavia, con il loro corredo di enzimi, radicali liberi e citochine infiammatorie, non si limitano a distruggere le guaine, ma uccidono gli oligodendrociti (viene persa, quindi, la capacità di produrne di nuove) e avviano la cicatrizzazione delle aree demielinizzate (astrogliosi). Si formano, così, le placche della sclerosi multipla.

Ma quali sono, dunque, le conseguenze?

Per capirle appieno dovremmo dare un’occhiata all’immagine sottostante, che illustra il rapporto tra i neuroni e le loro cellule di supporto (astrociti ed oligodendrociti).

sclerosi multipla struttura fibra nervosa
Cellule del sistema nervoso centrale: neuroni (azzurri), oligodendrociti (verdi) e astrociti (lilla)

Focalizziamoci, dunque, sugli oligodendrociti. Come visto in precedenza, queste cellule sintetizzano la guaina mielinica, che nell’immagine ha l’aspetto di tre manicotti verdi separati da zone rosse (nodi di Ranvier). Ebbene, grazie a questa particolare struttura, la guaina mielinica permette la conduzione rapida degli impulsi lungo la fibra nervosa. Gli impulsi elettrici infatti, originatisi dal segmento iniziale, saltano da un nodo di Ranvier all’altro, fino a raggiungere i terminali nervosi (dai quali, poi, verranno rilasciati i neurotrasmettitori) con una velocità di ben 150m/s!

Nelle fibre demielinizzate, invece, la velocità si riduce drasticamente a 5m/s, provocando la comparsa di sintomi variabili in base all’area coinvolta, e che verranno utilizzati per la diagnosi. E sarà proprio su quest’ultima che ci soffermeremo nel prossimo paragrafo.


Diagnosi della sclerosi multipla: come avviene?

Come riportato dall’AISM, la sclerosi multipla viene diagnosticata sulla base dei criteri di McDonald (revisionati nel 2005). Queste linee guida prevedono la valutazione di svariati elementi, con lo scopo di rendere più rapida, ma allo stesso tempo accurata, la diagnosi.

Una diagnosi tempestiva, infatti, è fondamentale per programmare la terapia più adeguata al caso.

Ma ora vediamoli, questi elementi!

Anamnesi

È la raccolta delle informazioni relative al paziente; la valutazione dei sintomi, in particolare, costituisce il primo passo verso la diagnosi. Ma di quali sintomi si tratta? Per una questione di ordine e semplicità, ve li riporto nella tabella successiva.

sclerosi multipla - tabella con i sintomi
Sclerosi multipla: i sintomi (Ghasemi et al., 2016)

I sintomi suddetti non solo variano da una persona all’altra, ma anche all’interno del singolo individuo. Così, può capitare che il paziente possa avvertire un solo sintomo o più di uno (contemporaneamente o distanziati nel tempo).


Esami neurologici

Questi esami seguono l’anamnesi e consistono nel valutare, in maniera approfondita, alcune funzioni. Vediamole!

Funzioni nervose superiori

Queste funzioni sono importanti per la comunicazione e il riconoscimento di sé. In caso di deficit, riscontrati durante l’anamnesi, il neurologo prescriverà degli esami psicologici ad hoc per inquadrarli meglio.

Postura

Viene valutata quando il paziente non si sente osservato (ad esempio, quando entra ed esce dall’ambulatorio). Risulterà compromessa in caso di deficit visivi (passi brevi e braccia tese in avanti) e vestibolari (andatura instabile).

Tono muscolare

Il tono, cioè la contrazione involontaria dei muscoli, è fondamentale per una corretta postura. Il deficit è associato ad una cedevolezza dei muscoli al movimento passivo, mentre l’eccesso a rigidità muscolare.

Forza muscolare

Anch’essa è fondamentale per la postura. La prova di Mingazzini può essere usata per valutare la forza negli arti superiori (braccia tese in avanti con i palmi rivolti verso l’alto) e inferiori (cosce flesse in posizione supina). La prova è positiva quando il paziente abbassa le braccia o le cosce prima di 30”.

Trofismo muscolare

Altro non è che la massa muscolare, che risulta essere ridotta in caso di lesioni spinali.

Riflessi muscolari

I riflessi sono le contrazioni involontarie dei muscoli, provocate dalla stimolazione di particolari strutture. Il segno di Babinski, ad esempio, è un riflesso patologico che si osserva nelle lesioni corticospinali, cioè delle vie che proiettano dalla corteccia cerebrale al midollo spinale. Nei malati di sclerosi con queste lesioni dunque, quando si striscia un oggetto appuntito nella pianta del piede, l’alluce si estende (anziché flettersi) e le altre quattro dita si aprono a ventaglio (fenomeno di Duprè). In parole povere, questi pazienti non arricciano le dita, ma fanno il movimento opposto (il segno di Babinski, per l’appunto).

sclerosi multipla - segno di Babinski
Segno di Babinski: a sinistra un piede normale (le dita si arricciano), a destra un piede in presenza di lesioni corticospinali (l’alluce si estende e le altre quattro dita si aprono a ventaglio).

Coordinazione motoria

La mancanza di coordinazione fa supporre una lesione al cervelletto. Viene valutata con la prova indice-naso (si allontana il braccio dal corpo, per poi toccarsi il naso ad occhi chiusi) e dito-dito (il paziente deve toccare il dito dell’esaminatore, spostato di volta in volta).

Sensibilità

Le alterazioni della sensibilità, come già visto, sono tra i sintomi più comuni della SM. Il neurologo, con la collaborazione del paziente, valuta la sensibilità:

  • tattile (la pelle viene strofinata col cotone, e il paziente deve indicare il punto di contatto);
  • dolorifica (la punta di uno spillo viene alternata al tocco del dito);
  • termica (si alternano provette di acqua calda e fredda);
  • vibratoria (si appoggia un diapason sulle prominenze ossee).

Esami neurofisiologici

Tra questi abbiamo i potenziali evocati, che studiano il tempo impiegato dal sistema nervoso centrale per ricevere, registrare e interpretare gli stimoli sensoriali. L’esame, indolore e per nulla invasivo, prevede il posizionamento nella testa di piccoli elettrodi, che registrano le onde cerebrali ottenute in risposta agli stimoli (visivi, uditivi, somato-sensoriali e motori). Nelle aree demielinizzate, naturalmente, la trasmissione degli stimoli risulterà rallentata.


Analisi del liquor

Si tratta di un esame mini-invasivo, che consiste nel prelevare il liquor (un liquido che circonda e protegge il sistema nervoso centrale) con un ago sottilissimo, dalla regione lombare. L’obiettivo è quello di ricercare la presenza di anticorpi, che indicano una reazione immunitaria a livello centrale. Viene usato per confermare la diagnosi benché, nel 5-10% dei pazienti con SM, gli anticorpi siano assenti.


Risonanza magnetica

Veniamo, infine, ad un altro esame di conferma della diagnosi. La risonanza magnetica, infatti, permette di valutare la presenza di lesioni nel sistema nervoso centrale, sfruttando i campi elettromagnetici. È una tecnica indolore, non invasiva e sicura, dal momento che non prevede l’uso dei raggi X (al contrario della TAC).

Essa, tuttavia, è controindicata nei pazienti claustrofobici e in quelli dotati di placche metalliche fisse o pacemaker.

Ma una volta effettuata la diagnosi, come si procede? Vediamo le possibili terapie.

La terapia della sclerosi multipla

Sebbene non risolutive, le terapie a disposizione prevengono i danni irreversibili a carico delle fibre nervose. Ad oggi esistono tre terapie farmacologiche principali, da accompagnarsi alla riabilitazione motoria, che ci accingiamo a descrivere.

Terapia d’urto

Viene assunta durante la ricaduta, con lo scopo di ridurne la gravità e porvi termine. Il metilprednisolone, in particolare, viene somministrato con la flebo per 3-5 giorni al dosaggio di 500-1.000mg, per bloccare l’infiammazione delle fibre nervose e prevenire, in tal modo, la formazione delle placche.

Il metilprednisolone, come tutti gli antinfiammatori steroidei, regola l’espressione dei geni coinvolti nell’infiammazione e nell’immunità. Così facendo, dunque:

  • riduce la sintesi di molecole proinfiammatorie;
  • aumenta quella di molecole antinfiammatorie;
  • inibisce la proliferazione delle cellule immunitarie (linfociti e macrofagi).

Terapia a lungo termine

Si tratta della cosiddetta Disease Modifying Therapy (DMT), letteralmente la “terapia modificante la malattia”. I farmaci somministrati, infatti, hanno lo scopo di prevenire le ricadute e contrastare la progressione della SMRR.

Prima dell’avvento di questa terapia, circa il 50% dei malati in forma recidivante-remittente, progrediva allo stadio successivo (SMSP) dopo dieci anni.

Si dividono, essenzialmente, in tre categorie.

Interferoni β

Ottenuti con la tecnica del DNA ricombinante, gli interferoni β modulano l’attività dei linfociti T, che abbiamo visto svolgere un ruolo cruciale nella SM.

Questi farmaci, infatti:

  • bloccano la proliferazione dei linfociti T;
  • inibiscono la migrazione di questi ultimi nel sistema nervoso centrale;
  • modulano il bilancio tra molecole proinfiammatorie ed antinfiammatorie, in favore di queste ultime.

Glatiramer acetato

Anche il glatiramer acetato modula l’attività dei linfociti T, ma lo fa in modo differente. Esso, infatti, stimola il differenziamento dei linfociti T in Th2 che, diversamente dagli altri, producono molecole antinfiammatorie.

Antitumorali

Farmaci antitumorali, come il mitoxantrone, sono fondamentali per contrastare la progressione della SMRR, nei pazienti refrattari agli immunomodulanti. Il mitoxantrone in particolare, inibendo la sintesi e la riparazione del DNA, sopprime i linfociti T (tant’è vero che viene usato per curare la leucemia acuta).

Terapie sintomatiche

In ultimo, vi sono i farmaci che alleviano i sintomi della sclerosi multipla, migliorando la qualità della vita del paziente. Si, ma quali?

  • Ansiolitici e sedativi (alprazolam),
  • antidepressivi (fluoxetina),
  • antispastici (clonazepam),
  • antifatica (amantadina),
  • farmaci contro il dolore neuropatico e il tremore posturale (gabapentin),
  • lassativi (osmotici, di massa, catartici),
  • farmaci contro le disfunzioni erettili (sildenafil) e della vescica (oxibutinina).

Terapie del futuro

Sembra fantascienza, tuttavia, studi scientifici dimostrano che potremmo ricorrere alle cellule staminali, per far regredire la malattia e i suoi sintomi (Ghasemi et al., 2016).

Esse, infatti, potrebbero:

  • rimpiazzare gli oligodendrociti deceduti;
  • aumentare la sintesi di fattori neurotrofici (sostanze che favoriscono la rigenerazione delle fibre nervose);
  • contrastare l’infiammazione;

ripristinando la struttura e la funzionalità delle aree danneggiate.

In Italia, infatti, è stato da poco avviato il primo studio clinico al mondo testante la STEMS, cioè la terapia a base di cellule staminali neurali. È successo presso l’Ospedale San Raffaele di Milano dove, un paziente con sclerosi multipla avanzata, ha ricevuto un’infusione lombare di cellule staminali che, veicolate dal liquor, raggiungono direttamente le placche. Il paziente, e tutti quelli che si sottoporranno alla terapia, verranno monitorati sia in ospedale, sia a casa, in modo da valutarne gli effetti (Wired).

E con questo è tutto, cari lettori. Cliccate qui per leggere l’articolo di Alessandro Pagni, che affronta questo tema dal suo grandangolo.  Alla prossima!  

Bibliografia e sitografia
  • Robbins & Cotran – Le basi patologiche delle malattie (Kumar, Abbas, Fausto)
  • Goodman & Gilman – Le basi farmacologiche della terapia (Brunton, Parker, Blumenthal, Buxton)
  • Trattato di farmacologia (Annunziato, Di Renzo)
  • Sito ufficiale di AISM (un click qui)
  • Cell J. 2017 Apr-Jun 19(1): 1-10. Multiple sclerosis: pathogenesis, symptoms, diagnoses and cell-based therapy. N. Ghasemi, S Razavi and E. Nikzad  (un click qui)
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